Die Herstellung von oral löslichen Filmen erfolgt durch verschiedene Verfahren wie Lösungsmittelgießen, Heißschmelzextrusion, halbfestes Gießen, Festdispersionsextrusion und Walzen. Die Autoren diskutieren diese Methoden und die verschiedenen Parameter, in denen sich auflösende Filme bewertet werden.
Jan 02, 2011
Von Redakteuren der Pharmazeutischen Technologie
Pharmazeutische Technologie
Band 35, Ausgabe 1
Orale Dünnfilme oder oral auflösende Filme (ODFs) sorgen für eine schnelle Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API), wenn sie auf die Zunge gelegt werden. ODFs bieten eine Alternative zu oral zerfallenden Tabletten. Diese Darreichungsformen werden auf die Zunge eines Patienten oder ein beliebiges Mundschleimhautgewebe aufgetragen. Wenn der Film durch Speichel benetzt ist, hydratisiert er schnell und haftet an der Applikationsstelle. Es zerfällt schnell und löst sich auf, um das Arzneimittel für die Schleimhautabsorption freizusetzen, oder ermöglicht mit Modifikationen eine orale Magen-Darm-Absorption mit schnell auflösenden Eigenschaften. Diese Filme wurden ursprünglich als mundfrischende Produkte auf den Markt gebracht, die Inhaltsstoffe wie Menthol und Thymol enthielten. Diese Filme sind als atemberaubende Produkte von Johnson&Amp erhältlich. Johnson (New Brunswick, NJ) und Wrigley (Chicago) in den USA und Europa sowie Boots (Nottingham) in Großbritannien. Zengen (Woodland Hills, CA) produziert in den USA einen chloraseptischen Entlastungsstreifen zur Abgabe von Benzocain, einem Lokalanästhetikum zur Behandlung von Halsschmerzen.
Diese ODFs enthalten filmbildende Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Pullulan, Carboxymethylcellulose (CMC), Pektin, Stärke, Polyvinylacetat (PVA) und Natriumalginat. Zusätzliche Inhaltsstoffe, die enthalten sind, umfassen Weichmacher, Süßungs- und Aromastoffe, Farbstoffe, Speichelstimulierungsmittel und Verdickungsmittel. Geeignete Anwendungen für sich schnell auflösende Filme sind die transdermale Nikotinersatzabgabe sowie als Arzneimittel gegen Geschwüre und Antihistaminika. Antipsychotika und Medikamente gegen Schlafstörungen sind ebenfalls potenzielle Kandidaten für verschreibungspflichtige Produkte ({{4} - 4). Zu den Vorteilen von ODFs gehören eine verbesserte Portabilität, einfache Verabreichung, genaue Dosierung, Kosteneffizienz und verbesserte Patienten-Compliance.
Herstellung von ODFs
Ein oder eine Kombination des folgenden Verfahrens kann bei der Herstellung von ODFs verwendet werden: Lösungsmittelgießen, halbfestes Gießen, Schmelzextrusion (HME), Festdispersionsextrusion und Walzen (1, 4) ). Die am häufigsten verwendeten Verfahren zur Filmherstellung sind Lösungsmittelguss und HME.
Lösungsmittelgussverfahren. Das ODF wird vorzugsweise unter Verwendung des Lösungsmittelgießverfahrens formuliert, wobei die wasserlöslichen Bestandteile gelöst werden, um eine klare, viskose Lösung zu bilden. Die API und andere Mittel werden in kleineren Mengen in der Lösung gelöst und mit dem Hauptarzneimittel kombiniert. Diese Mischung wird zu der wässrigen, viskosen Lösung gegeben. Die eingeschlossene Luft wird durch Vakuum entfernt. Eine Entlüftung ist erforderlich, um eine gleichmäßige Filmeigenschaft und -dicke zu erhalten. Die resultierende Lösung wird als Film gegossen, trocknen gelassen und in Stücke auf die gewünschte Größe geschnitten. Die Eigenschaften der API spielen eine entscheidende Rolle bei der Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels. Die physikochemischen Eigenschaften der API sollten berücksichtigt werden. Diese Eigenschaften umfassen die Verträglichkeit der API mit anderen filmbildenden Hilfsstoffen, die Verträglichkeit mit Lösungsmitteln, die polymorphe Natur der ausgewählten API und die Temperaturempfindlichkeit. Bei der Herstellung und Verpackung von ODFs müssen besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um die Wirkung von Feuchtigkeit zu kontrollieren. Abbildung {{4}} zeigt kritische Faktoren bei der ODF-Herstellung unter Verwendung des Lösungsmittelgussverfahrens. Die Stabilität des Films und seine mechanischen Eigenschaften werden durch das Vorhandensein von Feuchtigkeit erheblich beeinflusst. Ein weiterer Faktor, der eine strenge Kontrolle erfordert, ist die Temperatur. Kontrollierte Temperaturbedingungen sind erforderlich, um die Viskosität der Lösung und die Temperaturempfindlichkeit der API (4) aufrechtzuerhalten.
Zum Gießen der Lösung auf eine inerte Basis sind spezielle Arten von Geräten wie Walzen erforderlich. Der Abstand zwischen Walze und Untergrund bestimmt die erforderliche Filmdicke. Der letzte Schritt, das Trocknen des Films, entfernt das Lösungsmittel und hilft, das fertige Produkt zu erhalten. Üblicherweise werden Glas-, Kunststoff- oder Teflonplatten als inerte Basis für das Filmgießen verwendet. Wenn die Fertigungstechnologie vom Labormaßstab in den Produktionsmaßstab übertragen wird, können verschiedene Probleme auftreten. Diese Probleme können das Gießen des Films, das Erhalten einer gleichmäßigen Dicke des Films und das ordnungsgemäße Trocknen der Probe umfassen. Die Auswahl des richtigen Trockentyps ist im letzten Trocknungsschritt erforderlich.
Sobald die Filme getrocknet sind, wird geschnitten, abgestreift und verpackt. Geeignete Größen und Formen von Filmen können geschnitten werden. Die allgemein verfügbaren Filmgrößen sind 3 x 2 cm {{2} und 2 x 2 cm 2. Die Auswahl des Verpackungsbehälters ist ein ebenso wichtiger Parameter für das ODF. Der Verpackungsbehälter sollte eine ausreichende mechanische Festigkeit aufweisen, um die Folie während des Versands und vor äußeren Einflüssen wie Temperatur und Luftfeuchtigkeit zu schützen. Abhängig von den Eigenschaften der Folie können Behälter mit einer Einheit und Spender mit mehreren Einheiten ausgewählt werden. Die verpackten Folien werden geprüft, bevor sie in einen Sekundärverpackungsbehälter (4) verpackt werden.
Schmelzextrusion. HME wird üblicherweise zur Herstellung von Granulaten, Retardtabletten sowie transdermalen und transmukosalen Arzneimittelabgabesystemen (5) verwendet. Das HME-Verfahren hat in jüngster Zeit in der Pharmaindustrie an Popularität gewonnen. Basierend auf dem Wissen aus der Kunststoffindustrie können Formulierer Kombinationen von Arzneimitteln, Polymeren und Weichmachern in verschiedene Endformen extrudieren, um die gewünschten Arzneimittelfreisetzungsprofile (5) zu erzielen. Bei der Verarbeitung von Filmen mit dieser Technik wird ein Polymer nicht durch das herkömmliche Lösungsmittelgussverfahren (4), sondern durch Erhitzen zu einem Film geformt.
Die Vorteile von HME für die Filmbildung umfassen Folgendes:
· Keine Notwendigkeit, Lösungsmittel oder Wasser zu verwenden
· Weniger Verarbeitungsschritte
· Die Komprimierbarkeitseigenschaften der API sind möglicherweise nicht von Bedeutung
· Guter Dispersionsmechanismus für schwerlösliche Arzneimittel
· Gleichmäßigere Verteilung der feinen Partikel durch intensives Mischen und Rühren
· Weniger Energie im Vergleich zu Hochschermethoden
· Minimaler Produktabfall
· Möglichkeit des Scale-Ups
· Gute Kontrolle der Betriebsparameter.
Beim HME-Verfahren werden die API und andere Hilfsstoffe in trockenem Zustand gemischt, der Erhitzungsprozess gestartet und die geschmolzene Masse aus dem Schmelzextruder extrudiert. Der Vorteil dieses Verfahrens ist die vollständige Eliminierung des Lösungsmittels. Die Filme werden abkühlen gelassen und auf die gewünschte Größe geschnitten. Die im Verfahren verwendete hohe Temperatur macht es für thermostabile Arzneimittel geeignet. Temperaturempfindliche Arzneimittel können in diesem Prozess nicht verwendet werden.
Tabelle I vergleicht Lösungsmittelguss und HME zur Herstellung von ODFs. Das Lösungsmittelgießen ist ein wasserhaltiges Verfahren, das für thermolabile und thermostabile Arzneimittel im Vergleich zu HME geeignet ist, das wasserfrei ist und thermostabile Arzneimittel erfordert. Repka et al. untersuchten den Einfluss von Chlorpheniraminmaleat (CPM) auf topische HPC-Filme durch HME (5). Es wurde berichtet, dass CPM als wirksamer Weichmacher fungiert, wodurch die prozentuale Dehnung erhöht und die Zugfestigkeit in konzentrationsabhängiger Weise verringert wird. CPM wirkt auch als Verarbeitungshilfe bei der Extrusion von Schmelzfilmen, indem es die Filmverarbeitung bei niedrigeren Temperaturen ermöglicht (6).
Eine Bewertung der HME und der in vivo bioadhäsiven Eigenschaften von HPC-Filmen, die sieben Polymeradditive enthalten, an der Epidermis von Menschen wurde durchgeführt (7). HPC-Filme, die Additive mit und ohne Weichmacher enthielten, wurden von HME hergestellt. Der Einbau eines Carbomers (Carbopol 9 7 1P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) und eines Polycarbophils in HPC-Filme erhöhte die Bioadhäsion signifikant. Viele Studien wurden unter Verwendung von HME zur Herstellung fester Dispersionen durchgeführt. Es wurde berichtet, dass die Schmelzextrusion mischbarer Komponenten zur Bildung einer amorphen Feststofflösung führte, während die Extrusion einer nicht mischbaren Komponente zu dem in einem kristallinen Hilfsstoff (8) dispergierten amorphen Arzneimittel führte. Das Verfahren war nützlich bei der Herstellung fester Dispersionen in einem einzigen Schritt. Ein Extruder besteht aus zwei unterschiedlichen Teilen. Der erste Teil besteht aus einem Fördersystem, das das Material transportiert und einen gewissen Grad an Verteilungsmischung verleiht. Ein zweiter Teil, ein Farbstoffsystem, formt die Materialien in die gewünschte Form. Die Wirkstoffträgermischung wird in den Trichter gefüllt und vom Extruder gefördert, gemischt und geschmolzen. Die Düse formt die Schmelze in der erforderlichen Form wie Granulat, Pellets, Folien oder Pulver, die zu herkömmlichen Tabletten oder Kapseln weiterverarbeitet werden können. Sauerstoff und Feuchtigkeit sollten bei Substanzen, die für Oxidation und Hydrolyse anfällig sind (9), vollständig entfernt werden.
Halbfester Guss. Bei dem halbfesten Gießverfahren wird eine Lösung des wasserlöslichen, filmbildenden Polymers hergestellt. Die resultierende Lösung wird zu einer Lösung eines säureunlöslichen Polymers (z. B. Celluloseacetatphthalat und Celluloseacetatbutyrat) gegeben, die zuvor in Ammonium- oder Natriumhydroxid hergestellt wurde. Die geeignete Menge Weichmacher wird zugegeben, um eine Gelmasse zu erhalten. Die hergestellte Gelmasse wird unter Verwendung einer kontrollierten Wärmequelle in Filme oder Bänder gegossen. Die Dicke des Films wird zwischen 0, 015 - 0, 05 Zoll gesteuert. (9).
Festdispersionsextrusion. Der Begriff feste Dispersion bezieht sich auf die Dispersion einer oder mehrerer APIs in einem inerten Träger in festem Zustand in Gegenwart amorpher hydrophiler Polymere unter Verwendung von Verfahren wie HME. Bei der Feststoffdispersionsextrusion werden nicht mischbare Komponenten mit dem Arzneimittel extrudiert und feste Dispersionen hergestellt. Die festen Dispersionen werden mittels Matrizen zu Filmen geformt. Das Arzneimittel wird in einem geeigneten flüssigen Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird in die Schmelze von Polyolen wie Polyethylenglykol eingearbeitet, die unterhalb von 70 ° C erhalten werden, ohne das flüssige Lösungsmittel zu entfernen. Das ausgewählte Lösungsmittel oder gelöste Arzneimittel darf nicht mit der Schmelze des Polyethylenglykols mischbar sein. Die polymorphe Form des in der festen Dispersion ausgefällten Arzneimittels kann durch das verwendete flüssige Lösungsmittel (9, 10) beeinflusst werden.
Rollmethode. Bei dem Walzverfahren wird eine Lösung oder Suspension, die das Arzneimittel enthält, auf einen Träger gerollt. Das Lösungsmittel ist hauptsächlich Wasser und eine Mischung aus Wasser und Alkohol. Der Film wird auf den Walzen getrocknet und in die gewünschte Größe und Form geschnitten. Der Film wird hergestellt, indem eine Vormischung vorbereitet und die API hinzugefügt wird, und anschließend wird ein Film gebildet (11). Die Vormischung oder Master-Charge, die das filmbildende Polymer, das polare Lösungsmittel und andere Hilfsstoffe mit Ausnahme der API enthält, wird in den Master-Batch-Zufuhrbehälter gegeben. Eine vorbestimmte Menge der Master-Charge wird gesteuert und über eine Dosierpumpe und ein Steuerventil den Mischern zugeführt. Die erforderliche Menge des Arzneimittels wird durch eine Öffnung in den gewünschten Mischer gegeben. Nach dem Mischen der API mit der Master-Charge, um eine einheitliche Matrix bereitzustellen, wird die Matrix unter Verwendung von Dosierpumpen der Pfanne zugeführt. Die Dicke des Films wird unter Verwendung einer Dosierwalze gesteuert. Der Film wird schließlich auf dem Substrat geformt und über die Stützrolle weggetragen. Der feuchte Film wird unter Verwendung einer kontrollierten Bodentrocknung getrocknet, vorzugsweise in Abwesenheit von äußeren Luftströmen oder Wärme auf der Oberfläche des Films.
Bewertung des ODF
Der ODF wird anhand verschiedener Parameter wie Dicke, mechanische Eigenschaften des Films, Faltdauer, Assay- / Wirkstoffgehalt sowie anhand von Studien zum In-vitro-Zerfall, zur In-vitro-Auflösung, zur Oberflächenmorphologie und zum Geschmack bewertet ({{2) }}, 13).
Dicke. Die Dicke des Streifens kann an verschiedenen Stellen mit einem Mikrometer gemessen werden. Diese Messung ist wichtig, um die Gleichmäßigkeit der Filmdicke festzustellen, da diese Dicke in direktem Zusammenhang mit der Genauigkeit der Dosis im Streifen steht.
Mechanische Eigenschaften des Films. Die mechanischen Eigenschaften sind Zugfestigkeit, prozentuale Dehnung und Elastizitätsmodul.
Zerreißfestigkeit. Die Zugfestigkeit ist die maximale Spannung, die auf einen Punkt ausgeübt wird, an dem die Streifenprobe bricht. Sie wird berechnet durch die beim Bruch aufgebrachte Last geteilt durch die Querschnittsfläche des Streifens, wie in der folgenden Gleichung angegeben:
Prozentuale Dehnung. Wenn Spannung angelegt wird, dehnt sich eine Filmprobe und diese Spannung wird als Dehnung bezeichnet. Die Dehnung ist im Grunde die Verformung des Films geteilt durch die ursprüngliche Abmessung der Probe. Mit zunehmendem Weichmachergehalt wird die Dehnung des Films beobachtet.
Reißfestigkeit. Die Reißfestigkeit einer Kunststofffolie ist eine komplexe Funktion ihrer endgültigen Bruchfestigkeit. Es wird eine sehr niedrige Belastungsrate von 51 mm / min verwendet. Es wurde entwickelt, um die Kraft zum Auslösen des Reißens zu messen. Die maximale Spannung oder Kraft (normalerweise in der Nähe des Beginns des Reißens), die zum Reißen der Probe erforderlich ist, wird als Reißfestigkeit in Newton aufgezeichnet.
Young' s Modul oder Elastizitätsmodul. Der Modul oder Elastizitätsmodul des jungen&ist das Maß für die Steifheit des Films. Es wird dargestellt als das Verhältnis der angelegten Spannung geteilt durch die Dehnung im Bereich der elastischen Verformung:
Harte und spröde Streifen zeigen eine hohe Zugfestigkeit und einen Young GG-Modul mit geringerer prozentualer Dehnung.
Faltausdauer. Die Faltdauer wird durch wiederholtes Falten des Films an derselben Stelle bestimmt, bis der Film bricht. Die Häufigkeit, mit der der Film gefaltet wird, ohne zu brechen, wird als Wert für die Faltdauer berechnet.
Assay / Wirkstoffgehalt. Der Assay- / Arzneimittelgehalt wird durch jedes Standard-Assay-Verfahren bestimmt, das für die jeweilige API in einem der Standard-Arzneibücher beschrieben ist.
In-vitro-Zerfall. Die Zerfallszeit gibt einen Hinweis auf die Zerfallseigenschaften und Auflösungseigenschaften des Films. Für diese Studie wurde der Film gemäß den für die Dosisabgabe erforderlichen Abmessungen auf ein Edelstahldrahtgeflecht gelegt, das 10 ml destilliertes Wasser enthielt. Die Zeit, die der Film zum Brechen benötigte, wurde als In-vitro-Zerfallszeit notiert.
In-vitro-Auflösung. In-vitro-Auflösungsstudien können unter Verwendung der Modifikationen an dem Standardkorb oder der Paddelvorrichtung durchgeführt werden, die in einem der Arzneibücher beschrieben sind, da eine herkömmliche Paddelvorrichtung zum Schweben des Films führen kann. Das Auflösungsmedium wird gemäß den Sinkbedingungen und der höchsten Dosis der API ausgewählt.
Oberflächenmorphologie. Eine Untersuchung der Oberflächenmorphologie des ODF wird unter Verwendung der Umgebungs-Rasterelektronenmikroskopie-Methode durchgeführt. Die Gleichmäßigkeit des Films und das Fehlen von Poren und Streifen zeigen die gute Qualität des ODF an.
Geschmacksbewertung. Eine Geschmacksbewertungsstudie kann unter Verwendung einer Gruppe menschlicher Freiwilliger durchgeführt werden. Der ODF sollte die gewünschte Süße und den gewünschten Geschmack besitzen, die für den Patienten akzeptabel sind. Zu diesem Zweck werden In-vitro-Verfahren unter Verwendung von Geschmackssensoren, einer speziell entwickelten Vorrichtung und Arzneimittelfreisetzung durch modifizierte Arzneibuchverfahren verwendet. Es wurde auch berichtet, dass Experimente unter Verwendung elektronischer Zungenmessungen zwischen den Süßegraden in geschmacksmaskierenden Formulierungen unterscheiden.
Klinische und regulatorische Anforderungen
Um die Bioäquivalenz eines Produkts mit der eines bestehenden oralen Arzneimittels anzuzeigen, ist eine abgekürzte neue Arzneimittelanwendung erforderlich. In-vitro-Auflösungsstudien und therapeutische Äquivalenz werden berücksichtigt. Die vergleichende Bioäquivalenz zwischen einer oral zerfallenden Tablette und einem ODF kann bewertet werden. Wenn der ODF im Vergleich zum bestehenden vermarkteten Produkt ein anderes pharmakokinetisches Zielprofil aufweist, wird der ODF als neue Darreichungsform angesehen. Für eine neue Darreichungsform ist eine neue klinische Studie erforderlich. Eine neue klinische Studie bietet den Vorteil einer dreijährigen Exklusivität der Vermarktung des Produkts. Präklinische Toxizitätsstudien sind nicht erforderlich, wenn das Molekül mit dem des zugelassenen Produkts übereinstimmt. Sicherheits-, Verträglichkeits- und Wirksamkeitsmerkmale sind in solchen Versuchen nachzuweisen. Mundschleimhautreizungstests werden sowohl an Tiermodellen als auch am Menschen durchgeführt. Der Hamster-Wangen-Beutel ist das am besten geeignete Modell für die Vorhersage von Reizkriterien vor Tests am Menschen (12).
Fazit
ODFs sind eine mögliche alternative Dosierungsform zu oral zerfallenden Tabletten. Diese Filme bieten die Vorteile eines angenehmen Mundgefühls und eines schnellen Zerfalls im Mund. Lösungsmittelguss, Heißschmelzextrusion, halbfestes Gießen, Festdispersionsextrusion und Walzen sind wichtige Herstellungsverfahren zur Herstellung dieser Filme.
Renuka Mishra* is an assistant professor, and Avani Amin is a professor in the Department of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology, the Institute of Pharmacy, Nirma University, Ahmedabad, Gujarat, India, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81@rediffmail.com
* An wen soll die gesamte Korrespondenz gerichtet werden?
Verweise
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